生殖衰老,根枯而花未谢的生育困境

2019年12月02日 墨尔本中医妇科



随着人类寿命的延长,女性生育年龄的推迟,生殖衰老和生育需求的一对矛盾问题开始凸显。卵巢像女性的生殖银行,其中的财富储备并不是取之不尽用之不竭的源泉,卵泡池水的枯竭让生殖医生“巧妇难为无米之炊”,而生殖调节的中枢之泉也面临衰竭的困境。我们要认识、延缓、保养、拯救凋谢的生殖衰老,用科学的态度。



生殖衰老,根枯而花未谢的生育困境



如果女性的容颜如花,作为生命发源地的生殖系统就是根。如同树老根先死,“冻龄”容貌也阻挡不了岁月对女性生育力的催老。二孩政策开放以及首次分娩年龄推迟,使高龄女性的生育需求与生殖系统衰老之间的矛盾成为社会与医学的一大难题。对生殖衰老的认识将有助于女性生育计划的制定,积极改善并争取高龄状态下的生育机会。


一、卵泡池的枯竭与再灌溉


卵巢中卵泡池可分为两部分:原态池(静止始基卵泡池)与动态池(生长卵泡池),好比于银行中的存款与手头上流通的现金,原态池内的始基卵泡激活并成为生长卵泡进入动态池,每一个月经周期只有一个卵泡经历优势化选择而排卵。不论原态还是动态池,里面的卵子数目随年龄增加而减少。35岁以后卵泡减少的速度明显加快,如同下山路突然出现一个急降的陡坡,因此也被称为“折棍”现象。




对于卵巢储备评估,可用超声测量窦卵泡数目(AFC),或血清抗苗勒氏管激素(AMH)水平等反映动态池的“库存”。目前临床上尚无合适的指标评估原态池的容积,但学者研究认为原态池与动态池之间紧密相关,在对动态池进行评估的同时也间接反映了原态池的储备状态。卵泡池的储备状态因人而异,不同个体可相差20倍,不同容积的卵泡池与助孕结局相关。因此,当一位女性走上生殖衰老的不归路,不仅要面对自然受孕的极小概率,还要接受助孕技术“巧妇难为无米之炊”的困境。


随着年龄增加而下降的不仅是卵子数量,还有卵子质量。卵子质量下降主要表现在:


(1)卵母细胞减数分裂异常导致胚胎非整倍体(某染色体数目错误)的产生概率增加;


(2)线粒体是卵子的能量源泉,卵丘细胞功能性线粒体减少,氧化自由基堆积,攻击线粒体基因组突变,卵子能量供应不足;


(3)颗粒细胞端粒酶活性的降低导致卵泡的闭锁加剧。我们研究发现,在行IVF助孕女性中,颗粒细胞端粒酶长度及活性与种植率、妊娠率呈正相关。




科学家们看到几近枯竭卵泡池的残存储备,就想为卵巢储备功能下降的女性提供有效助孕措施,包括:


  • 使用生长激素增加功能性线粒体数量,减少线粒体过氧化产物。研究提示IVF助孕中添加生长激素可增加活产率与妊娠率;


  • 脱氢表雄酮(DHEA)作为弱雄激素制剂,对人体有抗老化作用。已有多项研究支持在助孕前使用DHEA预处理,可提高优质胚胎数、有效降低流产率、提高妊娠率。最新一篇发表在《新格兰杂志》研究报道,使用雄激素制剂可增加端粒酶长度,治疗端粒酶异常相关疾病;


  • 干细胞输入,以其外泌体作用,调节卵巢的生理功能,增强抗衰老的能力。但其作用机制和临床方案尚处于研究阶段;


  • 自体生殖系线粒体能量转输(AUGMET)技术,通过向女性成熟卵子植入自体来源的线粒体,来解决卵巢老化的卵子质量问题;


  • 卵泡体外激活(IVA),通过体外卵巢组织片段化与促活化作用,使原态池的静止卵子激活并生长,达到“有卵可用”;


  • 诱导多能干细胞分化培育“卵细胞”,这是今年10月17日发表在《自然》学术刊物上的消息,令人鼓舞!但尚在研究阶段,期待转化为临床应用。




二、大脑生殖轴的老化


下丘脑-垂体-卵巢轴是一个完整而协调的神经内分泌系统。以往学者们关注于卵泡加速耗竭在生殖衰老中的关键作用,而忽略了年龄增加的同时大脑也在衰退。近来研究发现大脑GnRH脉冲频率随年龄增加逐渐下降,垂体对大脑GnRH的反应性下降;在雌激素峰值尚存的那部分围绝经期女性中,只有一半可以观察到LH脉冲,表明下丘脑-垂体系统对雌激素正反馈的反应减弱至消失。




我们的研究发现在IVF助孕女性,基础FSH/LH水平升高与助孕结局不良有关。说明生殖衰老过程中,不仅卵巢老了,大脑生殖轴调控也功能减退。然而孰为生殖衰老的“始作俑者”尚未知,但推测这种始于神经调节的“衰老”虽不可抗拒,却并不是不可调节的。


1
生殖轴老化有什么征兆?

下丘脑-垂体-卵巢轴老化的早期,卵巢排卵存在,还有规律月经来潮,但会出现月经提前。这时候的女性会发现月经逐渐周期缩短,提前的天数越来越多,从1~7天不等;月经量逐渐减少;与月经相关的小问题增多,例如月经前后的不适,包括乳房胀痛、易怒烦躁、头痛、抑郁、月经前后的不规则出血等。这些症状表现都没有特异性,即使去医院检查并未发现疾病,因此不易引起对衰老的警觉。




2
有什么办法可以延缓生殖轴的衰老?

如前所述,卵巢储备的耗竭是自然规律不可逆转,还有不少外界因素会加快卵巢储备的消耗比如辐射、化疗、病毒感染、卵巢手术创伤、烟酒嗜好、环境化合物等。此外,现代人的不良生活模式也会加快生殖衰老,比如熬夜、精神压力和精神创伤对下丘脑-垂体功能的抑制,会损害神经内分泌调节功能而加速生殖轴老化。保持健康的精神和机体状态可能避免这种神经内分泌调节功能的提早衰退,甚至可以延缓生殖轴功能衰退的进程。



3
中医的认识

中医认为,“肾主生殖”,女性不孕症与肾虚有着密切的关系。《黄帝内经》记载“二七天癸至,月事以时下,故有子……七七任脉虚,天癸竭,形坏而无子”。中医妇科专家在前人的基础上,提出“肾—天癸—冲任—子宫轴”的概念,其对应于下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴。




补肾以助孕渐渐融入现代辅助生殖技术之中。最近的一项全国19个生殖中心参加的,多中心随机双盲对照临床研究结果显示,使用具有补肾功效的中成药在35岁以上的女性可显著改善助孕结局。提示中医中药的补肾健脾,益气培元的治疗原则,有益于神经内分泌调节生殖的改善,并有益于生育结局。


总而言之,生殖衰老是不可逆的过程,女性的生育“有效期”很有限,我们提倡适龄生育。有生育需求的高龄女性需积极寻求生殖专科医生的帮助,评估“有效期”的期限,力争“抢”在期限截止前获得成功的生育。而对女性生育力的维护是女人自幼就应该启动的“工程”。


本文作者:

黄惠、杨冬梓


杨冬梓

医学博士,博士生导师,教授,主任医师

中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心主任



在液氮中休眠的胚胎或卵子

打夜针的扳机药物都是些啥?

你需要知道的ICSI那些事儿


   原创作品 · 未经授权 · 谢绝转载   

有偿征集医学科普、学术观点等文章

邮箱:puheyunyu@163.com  期待您的投稿


收藏 已赞