全网落泪！高中学历父亲为救极罕见病孩子拼死自行研发药物！

2021年09月30日 魔都囡

看到这个事情真的是破防了，怎么都没想到会有这样的故事。
我们先来认识一个人，他叫John Hans Menkes，翻译的话大概是约翰·汉斯·门克斯，一般简称为门克斯。就是这位老先生：
老爷子已经过世了，1928年12月20日-2008年11月22日，他是一位奥地利裔美国儿科神经学家。
儿科神经学一向是儿科里面最困难最复杂的学科之一，幼儿的身体发育不完全，检查起来非常的困难。他在1952年第一次发现了一种遗传疾病，氨基酸代谢缺陷导致的枫糖尿病。就是患儿由于分支酮酸脱羧酶的先天性缺陷，致使分支氨基酸分解代谢受阻，因患儿尿液中排出大量α-酮-β-甲基戊酸，带有枫糖浆的香甜气味。这病主要侵犯神经系统，多表现进行性脑损害症状，是引起小儿智能低下的重要原因。病情严重者可发生惊厥、瘫痪或严重代谢紊乱。
这个病不是我们今天说的重点，重点在下面。
他在1957年更加发现了一个很奇怪的事情。在进行日常枫糖尿病的检查中，他发现了不同寻常的案例，这个孩子被确定为枫糖尿病，并且能够检测到尿样中的支链酮酸。
不过和普通的患儿不同，孩子后来出现了进行性肌肉无力（肌张力减退）和癫痫发作同时有头发脆的特征，最终，他确定了这是另外一种遗传病，最终在1962年以他的名字命名：门克斯病。
今天是2021年，距离1957年已经过去了超过60年。这病的治疗有重大进展吗？几乎没有……原因有两点。
1、极其罕见。
这病主要发病于婴儿期，发病率约为10万至25万名新生儿中的 1 人。国内关于这个病的研究极少极少，我们几乎找不到多少实际的有效资料，能找到的大部分还是一些综述。我们查阅了日本的小儿慢性病研究资料：
门克斯病的原理是一种铜离子运输异常的遗传疾病。由于X染色体长臂（Xq12-q13）上Copper-Trasnporting ATPase（ATP7A）基因发生变异，造成肠壁无法吸收铜离子，并将铜离子运输到血液中，导致血铜过低，影响到其他需要铜离子的器官无法正常发育和运作。
这是遗传方式：
这个病基本上高发于男性婴儿，女性因为有两条X染色体，所以这个病例几乎都是男性。日本的数据是12万人之中发病1人。
什么叫罕见病？我国的定义是三少：
1、新生儿发病率少于万分之一。
2、患病率少于是万分之一。
3、总患病人数少于14万。
而门克斯病属于罕见病中的罕见病，整个中国确诊的包括已经离世的都不足百人。著名的天津市儿童医院14年里只有9例！
2003年10月至2017年5月天津市儿童医院9例经临床及实验室检查证实的Menkes病患儿的临床资料和影像学表现：9例患儿均为男性，就诊时年龄2~7个月，中位年龄3个月。临床表现包括癫痫、精神运动发育迟缓、肌张力低下伴有皮肤白皙和毛发卷曲。
此病非常凶险，这就是我们要说的为什么几十年过去此病几乎没多大进展的原因第二点：死亡率很高很高。
患者多为小男婴，其大部分患者出生时是健康的，直到2~3个月大时出现发展迟缓、癫痫、低张力及生长迟缓的症状。
不要以为上图是乱画的，现实中得了门克斯病的孩子几乎都是这样。
头发卷曲脆黄，且极其容易断裂。
这个病有多惨？大脑中的动脉也可能因磨损和分裂的内壁而扭曲。这会导致动脉破裂或阻塞。骨骼变弱（骨质疏松症）可能导致骨折。
我们给大家看一个案例，这个案例是一个12周的婴儿，一开始送到医院是持续2天哭闹、呕吐伴随嗜睡。
脑袋颅骨甚至出现了数量很多的“缝间骨”。
头部 MRA 显示血管系统广泛弯曲。
体格检查显示前囟门增大、上颚高弓、吮吸反应差、张力亢进和细毛。在入院第 2 天观察到癫痫发作。MR 血管造影显示颅内动脉结构明显弯曲，伴有多灶性扩张和颈内动脉和椎动脉的上颈段变窄。
当时所有的医生都一筹莫展，不知道这孩子是怎么了。
有位经验丰富的儿科老医生提示查下血，最终发现血浆铜蓝蛋白和铜水平非常低，通过对 ATP7A 基因的基因检测，该基因检测发现了一个涉及内含子 11 (c.2499-1F>A) 的突变，这是 Menkes 的“经典”突变，最终确定是门克斯病。
这孩子后续开始出现大型低衰减硬膜下血肿，1岁3个月的时候去世。去世的时候很惨，大量双侧硬膜下积液+双额脑软化，整个脑子里几乎是一团浆糊了。
这个病不分人种，日本的患儿也是这种表现：
所谓的“门克斯卷发”。
目前已知的表现：
1. 神经方面：出现癫痫、肌肉无力、喂食困难、发展迟缓、体温较低、大脑和小脑进行性的退化等现象。
2. 皮肤毛发：大部分患者于婴儿期外观上具有特别白的皮肤及蓬松的脸颊，所以又称“天使脸婴儿”。出生时头发颜色正常，渐渐的头发颜色愈来愈淡、粗短、容易扭曲且易断。皮肤较为松弛外，也会发现颜色不均的色素斑。
3. 其他方面：尚可能包括有漏斗胸、小下巴、血管发育异常及渐进性脑部萎缩、新生儿期体温不稳定及低血糖、腹泻、胃息肉、膀胱憩室等。
天津的9例病例中也出现了大量的脑萎缩。
孩子们出生正常，慢慢就没有反应，浑身出现大量的症状，最终在痛苦中走向死亡。
很多父母要经历极其痛苦的一幕，就是眼睁睁看着孩子每况愈下，却无能为力。
因为这个病发病人极少，死亡率极高，药企不会去研究，科研工作者也没多少机会去研究，因此这个病目前为止只有一种方法去缓解，没错，缓解，不是根治，就是人为补充组氨酸铜。
而组氨酸铜作为药剂是很难买到的，基本都是在国外。
和电影《药神》中的差不多，现实中一位父亲也遇到了这样的难题。
而他的难题更加难，他的药更加难买！
他叫徐伟。
2019年6月6日，徐伟的第二个孩子，一个48公分、5.2斤的小灏洋出生，除了头发卷脆、皮肤稍显白皙，和普通婴儿无异。
6个月大时，小灏洋的生长轨迹明显落后于同龄标准。他不会趴着和翻身，头也抬不稳，只能由家人抱在怀里，头也无法正常竖立，肌肉萎缩，皮肤仿佛失去水分一样干瘪。
我们没有小灏洋身体情况的照片，只能用国外类似案例代替：
咽部肌肉不足，无法正常吞咽，家人打碎米糊+菜肉一点点喂。
整天只能躺着，不时流口水，大脑神经已经受到损伤，排尿都困难，要靠妈妈一点点揉出来。
在云南省第一人民医院，医生初步认定为生长发育迟缓，直到3个月后才迟迟出具的基因检测报告宣告了结论：ATP7A基因缺陷，典型的Menkes综合症。
这是云南的第一例Menkes综合症，当地医生都没见过这种病……尝试用鸡尾酒疗法治疗，无效。目前国际上唯一通行的一个缓解手段就是不断的给孩子注射组氨酸铜。
而国内租氨酸铜面临让他几乎崩溃的现状：
1、国内成品药买不到。
2、只能医院配制。
3、现在幼儿注射液配制过程要求极其严格，耗时巨大。
4、这种罕见病中的罕见病的药物配制未必能批准。
因此唯一的办法只能去国外买，而现在疫情如此严重，国外购买渠道几乎消失殆尽，更加由于这个药本身就是数量极少，很少有厂家愿意铺开做，因此孩子面临断药的危险，而断药=死亡。
徐伟走投无路！
他不能眼睁睁看着孩子因为断药而等死，只有2条路：
1、从患病的群友那里获得过期药。
但是这个药实在太少，很快就不够用了。
2、联系国内的药企单独订制。
他不是行业内人士，远远低估了找药企单独制药的困难性，没有一家药企会为了一个患者单独制药。
即使他隐瞒身份以合作者的身份去谈，但是很快就傻眼了，他完全不懂制药技术，面对对方的一大堆专业术语一筹莫展。
后续更是谈到各项规范流程，他也完全无法想象，这是我们找到的其中一些流程让大家感受下：
一些基础的试验费用就高达近百万，时间更是耗费巨大。
他等不起，孩子也等不起，3岁之前只药物注射的最佳时期，过了这个岁数，孩子的大脑发育的高峰期过了，即使有药物，也很难再救回，各种因为大脑缺陷造成的症状会越来越多。
他必须快，孩子的病情不能拖，他也要能长时间的储备，储备到哪天有根治疗法面世，他的孩子就能获救。
药厂这条路断了，但是他发现一座大楼里有共享实验室，场地人工各项费用租一天14000余元，两天便可以合成组氨酸铜，56天保质期。
而仅有高中学历的他完全无法理解制药。
他为了孩子，从头开始拼，一点点查资料，翻译各类文献，以惊人的毅力不断增加自己的知识储备。
△ 徐伟记下的制备组氨酸铜的过程和用量的笔记。 （八点健闻 陈鑫摄）
为了最大可能降低费用，他最终决定在自己的杂物间里购置所有的国产设备，搭建了一个简易的配药室。
一切加起来不到2万，远远低于1.4万/天的共享实验室。
△ 徐伟的简易实验室，由杂物间改建。（八点健闻 陈鑫摄）
制药不简单，特别对于徐伟这个门外汉来说。
没人相信他能成功，妻子不信，群友也不信，有人提醒他这样做太危险，弄不好要死人的；有人提醒他可能触犯法律。
但是他没有时间去考虑了，孩子离不开药。
周围人劝他放弃，算了，让孩子走吧，夫妻二人还年轻，还有机会。
他看着熟睡中的孩子，没有办法下这个决定，他要救自己的孩子！
数天之后，第一批组氨酸铜做出来，做了兔子实验，死了。
剂量，内容可能都有问���。
他不断的重复重复再重复，直到测试出一个安全的阈值。
简易动物实验之后就是人体，哪里来的人体可以做实验？
他自己！
徐伟在自己身上做了测试。
全家人都很害怕，一直到他测试之后没有问题，开始正式给孩子注射。
一开始，0.2ml，孩子的检查见过没有变化，他以为失败。
心一横，0.5ml，孩子的检查结果正常！小灏洋的血清和铜蓝蛋白指标竟然恢复了！
他成功了！
这个只有高中学历的父亲为了孩子，拼命学习生物、化学、医药等知识，研究自制药的时候他还去报名成人高考。为的就是让自己的水平更上一个台阶，达到彻底治愈孩子的目的！
△ 徐伟买来的生化医学专业大学教材。（八点健闻 陈鑫摄）
于是，这样的一个场景出现。
0.1345克二水氯化铜+0.245克L-组氨酸+0.2克氢氧化钠+水40毫升，一次性丁腈手套外又套上一层外科手术手套，组氨酸溶液与氯化铜粉末混合，放在磁力搅拌仪上，一瓶蓝色的液体就此出现。
氢氧化钠用于调节酸碱度，当ph值为7.4时，组氨酸铜会以稳定的形态保存下来。
△组氨酸铜制备完成，徐伟将残留的液体倒入培养皿做无菌检验。 （八点健闻 陈鑫摄）
    如他根据药典尽量达到环境的洁净度，空间也用过氧乙酸灭菌过，空气沉降菌与浮游菌都通过检验，制剂最终也通过了0.22um的过滤灭菌，并且所有原料均采用药用级，最后也会通过TSA接种验证无菌，鲎试剂检测细菌内毒素。
这是他做的细菌测试：
每天晚上11点入睡前，铜离子最容易穿透血脑屏障的时候，2岁3个月大的徐灏洋被外婆抱在腿上，蓝色液体逐步推进体内。
这样的情景，自2020年9月注射自制药以来，已经重复了300多次。
而所有人都无法想象，这一切仅仅来自于一位“门外汉父亲”。
当我们都在惊叹的时候，他却知道距离成功还很远。
小灏洋基因突变在1141位多了一个a碱基，氨基酸翻译过程中，翻译到1/3处就断了，几乎无法生成具有活性的ATP7A蛋白。
而他辛辛苦苦制备的组氨酸铜只能暂时解决身体的一部分，对于最重要的大脑依旧收效胜微。组氨酸也没办法把铜携带到细胞内，就算进入细胞内，也没办法把二价铜离子转换成可被利用的一价铜离子，即便转换完成，也没办法把铜离子泵送给多种铜依赖性酶……
而孩子的大脑一旦受损，后果是严重的，孩子现在虽然血清和铜蓝蛋白等指标趋于好转，但脑电波异常却依然存在，未来随时有可能发生癫痫等问题。
他继续尝试各类铜的络合物，和其他家长一起从国外进口原料，制备新药伊利司莫铜化合物。
为了新药，他学习在自己身上静脉穿刺。
孩子在治疗过程中险象环生，虽然他知道，孩子的治疗已经过了黄金时期，身体的指标不代表孩子的健康。
但是他不放弃。
2岁多的孩子和6个月时期差别不大，最让他安慰的就是孩子偶尔的笑容。他拍下了孩子的微笑：
一切都是为了努力维持现状。这样的笑容对于医生来说已经是奇迹，医生没有想到孩子还能有如此的现状，情况远远超过其他的患儿。
但是并非一切一帆风顺。
今年4月在泉州时，小灏洋身体一下子反弓，整张小脸瞬间变青，硬邦邦，眼睛翻白。徐伟急坏了，上来按压胸，对嘴吹气，还是没反应。那时候他脑海中已经闪过最坏的场景，那天晚些时候如何在殡仪馆送走孩子。
医生明白，孩子即使能救回来，最终大脑的发育缺陷已经不可逆，终生可能无法自理，而国际上都没有什么好办法，化学并不能完全对抗人类基因的变化。
因病的关係灏洋无法说话，多半的时候，他会发出支支吾吾的声音来表达他的需求，唯一值得安慰的就是那个笑容。
对于父母来说，灏洋的这个微笑，是他们心裡很大的安慰。因为用药的合宜，还能够在家和家人一起生活；虽然速度缓慢，但家人还是可以看到灏洋逐渐的成长。
医生们认为徐伟的做法是一个奇迹。
病友家长们也认为这是一个几乎不可能完成的任务。
徐伟都做到了！
网友们都非常的感动：

他收到了网友的祝福：
而接下来等待他的坎坷更多，他深知，要真正解决问题唯有基因编辑，他继续着手开始深入学习相关方面的知识。
他现在依旧面临2大问题：
1、研发资金。他向社会求助：
2、知识储备，希望能有专家帮助他。
网友都非常感动：

虽然他前面的道路非常坎坷，但是我们相信他终有一日会成功，孩子也能够真正的被根治！
我们坚信！徐爸爸，加油！
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